Это важно.

Мы предлагаем удобный сервис для тех, кто хочет купить – продать: земельный участок, дом, квартиру, коммерческую или элитную недвижимость в Крыму. http://crimearealestat.ucoz.ru/ Перепечатка материалов разрешена только при условии прямой гиперссылки http://allmedicine.ucoz.com/

Поиск

Реклама

Statistics


Онлайн всего: 5
Гостей: 5
Пользователей: 0

Нас смотрят

free counters

Ссылки.

Мы предлагаем удобный сервис для тех, кто хочет купить – продать: земельный участок, дом, квартиру, коммерческую или элитную недвижимость в Крыму. http://crimearealestat.ucoz.ru/

Чат

ТЯЖЕЛАЯ МИАСТЕНИЯ

Тяжелая миастения (Miastenia gravis) — хроническое рецидивиру­ющее аутоиммунное заболевание, характеризующееся развитием про­грессирующей слабости и быстрой утомляемости скелетных мышц раз­личной локализации.

Клиническая картина тяжелой миастении описана еще в 1672 г. Т. Willis, однако современное название это заболевание получило от F. Golly в 1895 г. Первая тимэктомия при тяжелой миастении в качестве терапевтической процедуры была выполнена в 1911 г. Однако лишь в 1960 г. впервые D. Simpson высказал предположение об аутоиммун­ной природе этого заболевания. Благодаря достижениям иммунологии в последние 20 лет доказано, что основные клинические проявления при тяжелой миастении связаны с дефицитом ацетилхолиновьгх рецеп­торов на мышечном волокне в пределах нейромышечного комплекса.

Тяжелая миастения сегодня представляет одно из самых доказанных аутоиммунных заболеваний и может служить моделью для понима­ния механизмов, лежащих в основе других аутоиммунных болезней.

Частота миастении gravis, по данным разных авторов, варьирует в довольно широких пределах: от 0,5 до 14,2 на 100 000 населения. Ин­тересно, что в возрасте 20—30 лет тяжелая миастения поражает чаще женщин. После 60 лет, напротив, несколько чаще болеют мужчины.

У большинства больных тяжелой миастенией выявляются наруше­ния тимуса: в 10% случаев макроскопически выражена его гиперпла­зия, приблизительно у такого же числа больных обнаруживается ти-

мома, и у 70% больных гиперпластические нарушения вилочковой железы выявляются микроскопически.

Морфофизиологической основой заболевания является уменьше­ние количества ацетилхолиновых рецепторов в нервно-мышечном си­напсе, развивающееся под влиянием аутоантител (рис. 21).

Степень уменьшения числа рецепторов к ацетилхолину коррелиру­ет с тяжестью заболевания. Уплощается область постсинаптической мембраны и увеличивается просвет между нервным окончанием и по-

стсинаптической мышечной мембраной.

Рецептор к ацетилхолину является гликопротеином с молекуляр­ной массой 2,5 • 105 KD, СОСТОИТ ИЗ 5 субъединиц, расположенных вок­руг центрального канала: альфа (2), бета, гамма, дельта и эпсилон. Каждая из двух альфа-субъединиц имеет ацетихолинсвязывающие сай­ты, расположенные экстрацеллюлярно в районе 192-й и 193-й амино­кислотных последовательностей.

На альфа-субъединицах расположены главные (основные) имму-ногенные области (эпитопы).

В настоящее время рецепторы к ацетилхолину выделены, очище­ны, выяснена их молекулярная структура, клонирован ген рецептора для всех его субъединиц и все они получены генноинженерным спосо­бом. Получена модель на животных и разработаны методы диагно­стики с использованием чистых антигенов.

Иммунопатогенез. В основе заболевания лежит антителозависимый механизм поражения рецепторов к ацетилхолину. Установлено, что повреждение рецепторов под влиянием аутоантител может быть опо­средовано тремя путями.

1.   Связывание аутоантител с ацетилхолиновыми рецепторами уси­ливает скорость деградации последних, облегчая их фагоцитоз клет­ками моноцитарно-макрофагального ряда.

2.   Образование комплекса аутоантитела — ацетилхолиновые ре­цепторы приводит к активации системы комплемента и последующе­му повреждению рецепторов.

3.   При связывании аутоантител с ацетилхолиновыми рецепторами
происходит блокада последних и нарушение их функции. В этом слу-
чае аутоантитела, по-видимому, связываются не с самими специфиче-
скими сайтами на рецепторе, которые фиксируют ацетилхолин, а с им-
мунногенными областями, лежащими рядом. В последующем вследст-
вие стерических изменений блокируется способность ацетилхолиновых
рецепторов связываться с ацетилхолином. Блокирующий эффект отме-
чен у   больных. Следует учитывать, что концентрация в кро-
ви аутоантител к ацетилхолиновым рецепторам не всегда коррелиру-
ет с тяжестью миастении
gravis (возможно, за счет их "потребления").

Установлено, что антитела к ацетилхолину у разных больных об­ладают различными свойствами: у одних более выражен эффект уси­ления деградации, у других - блокадный и т. д. Все это объясняется гетерогенностью антител, связанной с самими Ig, а также с их специ­фичностью. Около 10—20% больных не имеют в сыворотке крови ан-тител.к рецепторам ацетилхолина (рАХ). Однако сыворотка таких "ан-тителоотрицательных" больных способна влиять на функцию рАХ в культуре клеток (т. е., в сыворотке таких больных видимо недоста­точное количество антител, из-за того, что они все связаны).

Считают, что основная роль в аутоиммунном ответе при тяжелой миастении принадлежит Т-лимфоцитам. Из периферической крови и тимуса выделены Т-лимфоциты, аутореактивные к рАХ, т. е., в разви­тии антительного ответа Т-лимфоциты играют ключевую роль, а сами как эффекторные клетки не участвуют в разрушении рАХ, что обеспе­чивают воспалительные клетки — макрофаги, нейтрофилы.

Доказано, что Т-лимфоциты-хелперы (CD4+ клетки) больных с тя­желой миастенией способны распознать пептиды, происходящие из ацетилхолиновых рецепторов и расположенные в пептидсвязытающих бороздках молекул HLA класса II антигенпредставляющих клеток. Оказалось, что таких пептидов может быть около 30; отсюда такое

разнообразие аутоантител по их свойствам изменять функцию аце-

тилхолиновых рецепторов.

Предполагают, что антигены, индуцирующие аутоиммунный от­вет при тяжелой миастении, расположены в тимусе, поскольку у боль­шинства больных отмечается патология вилочковой железы.

Известно, что в тимусе имеются мышечноподобные (миоидные)

клетки, на поверхности которых есть рАХ. В тимических экстрактах, в связи с этим, обнаруживаются альфа-субъединицы рАХ. Находясь в тимусе, миоидные клетки могут вызывать аутоиммунный ответ либо за счет своего разрушения и представления рАХ, либо за счет иммуно-регуляторных нарушений и срыва толерантности. Обсуждается роль вирусного поражения тимуса в качестве триггерного сигнала.

Еще один механизм развития заболевания — молекулярная мими­крия — иммунный ответ на инфекционный агент, имеющий сходные

антигенные детерминанты с рАХ. Например у 40% больных антитела

к рАХ связываются с Herpes virus simplex (ГВС), поскольку рАХ и ГВС

имеют высокую гомологию, особенно альфа-субъединицы.

Важную роль играют иммуногенетические факторы. Тяжелая миа-
стения ассоциируется с
HLA-B8, DR3 и другими HLA-антигенами. С
миастенией                   ассоциируются другие аутоиммунные заболевания:

тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, си­стемная красная волчанка, кожная патология.

Клиника. Основные симптомы заболевания — слабость, быстрая утомляемость скелетных мышц с характерной локализацией. Рано вы­являются птоз и диплопия; больные жалуются на трудность жевания и глотания. У 85% больных имеются жалобы на общую слабость. Со временем поражаются мышцы диафрагмы и шеи. При указанной сим­птоматике рефлексы, чувствительность и координация не нарушены.

На основании клинико-лабораторной симптоматики заболевания

больных с тяжелой миастенией, можно отнести к четырем группам,

что подтверждает полиэтологичность заболевания.

Первая группа. Самая многочисленная, составляет об­щего числа больных. К ней относятся молодые женщины с гиперпла­зией тимуса и высоким титром антител к ацетилхолиновым рецепто­рам, предъявляющие жалобы на системную мышечную слабость. В фенотипе этих больных выявляются ИЬЛ-антигены Л1В8БЯ3. У боль­ных этой группы наиболее эффективным оказалось сочетание тим-

эктомии с последующей иммуносупрессивной терапией. Эффект от тимэктомиии регистрировался не ранее, чем через 2 года после опе­рации.

Вторая группа - 15—30% общего числа больных. Эту группу составляют пожилые мужчины с атрофией вилочковой железы, низ­кими титрами антител к ацетилхолиновым рецепторам, жалобами на общую слабость с симптоматикой поражений глаз (птоз, диплопия). В НЬА-фенотипе - антигены В7БК2. У больных этой группы наиболее эффективным лечением оказалось сочетанное применение преднизо-лона и азатиоприна.

Третья группа - 15—20% общего числа больных. Характерной

особенностью больных этой группы является наличие опухоли вилоч-

ковой железы (тимомы). Антитела к ацетилхолиновым рецепторам вы­являются непостоянно; жалобы преимущественно на общую слабость. Взаимосвязь с ИЬЛ-антигенами не обнаружена. У больных этой груп­пы наиболее эффективным терапевтическим подходом оказалась ти-

мэктомия. Если после операции имеется положительная динамика, выражающаяся в улучшении мышечного тонуса — показана иммуно-супрессивная терапия.

Четвертая группа - 15% общего числа больных. У этих боль­ных не выявляются антитела к ацетилхолиновым рецепторам, нет точ­ных сведений о состоянии тимуса, не обнаружено взаимосвязи с ИЬА-антигенами. Имеются жалобы на диплопию, птоз, общую мышечную слабость. Эффективным у данной группы больных оказалось сочетан-ное применение преднизолона и азатиоприна.

Лечение. Антихолинэстеразные препараты— неостигмин и пи­ридостигмин (mestinon), особенно вначале развит заболевания. В большинстве случаев назначают 30—120 мг каждые 4—6 ч.

Тимэктомия. В настоящее время операция считается целесообраз­ной у больныгх с прогрессирующей симптоматикой заболевания в воз­расте, начиная от пубертатного периода и до 60 лет. Цель — индуци­ровать ремиссию. Эффект заметен через 1—12 месяцев: у 35% (ре­миссия); у 50% улучшение. Количество антител к ацетилхолиновым рецепторам после операции уменьшается.

Иммуносупрессия. А. Кортикостероиды: 15-20 мг/день посте­пенно повышая до 60 мг/день (каждые 2—3 дня на 5 мг). Через 3 меся­ца ежеденевного приема переходят на прием через день и постепенно (в течение месяцев — года) снижают дозу до нуля. Терапевтический эффект наступает через 2—3 недели после начала лечения. Б. Азати-о п р и н — терапевтический эффект наступает медленно, через месяцы. Назначают по 50 мг ежедневно в течение 1 недели. Если переносится хорошо, дозу увеличивают до 2—3 мг/кг массы тела в день. Нужно следить за кровью (лейкоциты, лимфоциты, тромбоциты), функцией печени. В. Циклоспорин А (сандиммун-неорал) —5мг/кг массы тела в день, разделив на 2 приема в день, в течение 2—12 недель. Более подробно об этом препарате см. раздел "Ревматоидный артрит".

Хорошие результаты получены при использовании плазмафереза, с помощью которого вместе с плазмой из организма удаляются ауто-антитела, после чего, как правило, наступает ремиссия.

Согласно данным литературы, эффективным является внутривен­ное введение нормального иммуноглобулина человека; на курс лече­ния — 400 мг/кг массы тела в день в течение 5 дней.

Раскрутка сайта - регистрация в каталогах PageRank Checking Icon Яндекс цитирования