Это важно.

Мы предлагаем удобный сервис для тех, кто хочет купить – продать: земельный участок, дом, квартиру, коммерческую или элитную недвижимость в Крыму. http://crimearealestat.ucoz.ru/ Перепечатка материалов разрешена только при условии прямой гиперссылки http://allmedicine.ucoz.com/

Поиск

Реклама

Statistics


Онлайн всего: 5
Гостей: 5
Пользователей: 0

Нас смотрят

free counters

Ссылки.

Мы предлагаем удобный сервис для тех, кто хочет купить – продать: земельный участок, дом, квартиру, коммерческую или элитную недвижимость в Крыму. http://crimearealestat.ucoz.ru/

Чат

РАССЕЯННЫЙ МНОЖЕСТВЕННЫЙ СКЛЕРОЗ

Рассеянный множественный склероз — хроническое аутоиммунное

интермиттирующее заболевание, характеризующееся прогрессирую­щим нарушением неврологических функций, обусловленных демиели-низирующим процессом в центральной нервной системе. Впервые кли­ническая картина заболевания была описана Шарко (Charcot) в 1868 г. Спустя почти 100 лет после разработки модели экспериментального аллергического энцефаломиелита была выдвинута иммунная гипоте­за патогенеза рассеянного множественного склероза.

Существуют определенные факторы риска развития заболевания. Чаще всего болеют молодые женщины (кавказоидной рассы), в отда­ленных от экватора географических зонах, имеющие в своем HLA-фенотипе следующие антигены: DR2, В7„ А2, DQB1 и DQA1.

Иммунопатогёнез. В настоящее время принято считать, что рассе­янный множественный склероз относится к аутоиммунным заболева­ниям. В иммунопатогенезе заболевания принимают участие клеточ­ные и гуморальные факторыиммунитета, а одним из основных специ­фических антигенов, против которого направлен аутоиммунньгй ответ, является основный белок миелина (ОБМ). В пользу такой точки зре­ния на патогенез свидетельствуют следующие факты:

1.   В организме больных выявляются аутоиммунные аутоантитела и сенсибилизированные Т-лимфоциты, направленные против основ­ного белка миелина;

2.   Введение животным основного белка миелина вызывает разви­тие у них экспериментального аллергического энцефаломиелита, близ­кого по клинико-морфологическим признакам к рассеянному множе­ственному склерозу;

3.   Выявлена достоверная взаимосвязь между иммуногенетически-ми особенностями организма по системе ИЬЛ и предрасположенно­стью к заболеванию рассеянным множественным склерозом;

4.   Показан положительный эффект иммунотерапии больных с рас­сеянным множественным склерозом.

Долгое время центральная нервная система считалась привилеги­рованным местом в организме, защищенном от иммунного надзора с помощью гематоэнцефалического барьера. Сегодня известно, что эн-дотелиальные клетки капилляров мозга, составляющие основу гема-

то-энцефалического барьера, отличаются от таковых системных ка­пилляров. Они богаты митохондриями, иногда имеют пиноцитарные везикулы и обладают способностью тесно контактировать друг с дру­гом, демонстрируя высокую электрическую резистентность. Кроме того, они часто контактируют с астроцитами, которые способны ре­гулировать проницаемость эндотелиальных клеток.

В настоящее время принято считать, что гематоэнцефалический барьер скорее является двунаправленной регуляторной мембраной

между кровью и мозгом, чем непроницаемым барьером, как это пред­ставлялось ранее. Эндотелиальные клетки селективно пропускают в мозговую ткань такие питательные вещества, как сахара и аминокис­лоты. Кроме они защищают мозговые клетки от сильных откло­нений в концетрации нейтротрансмиттеров и ростовых факторов. Спо­собность к тесному контакту эндотелиальных клеток между собой препятствует проникновению на территорию центральной нервной си­стемы лейкоцитов. Под влиянием различных факторов, в том числе и при развитии аутоиммунных заболеваний, такая способность эндоте-лиальных клеток нарушается. Например развитие воспаления (инфек­ционного или асептического) характеризуется лейкоцитарной инфиль­трацией и усилением сосудистой проницаемости.

Важную роль в понимании иммунопатогенеза демиелинизирующих заболеваний нервной системы, в том числе и рассеянного множествен­ного склероза, внесла разработка экспериментальньгх моделей, в част­ности, экспериментального аллергического энцефаломиелита.

В настоящее время принято считать, что первым этапом

заболевания является прохождение через гематоэнцефалический ба­рьер активированных Т-лимфоцитов. Такие активированные Т-лим-фоциты относятся к клеткам памяти, поскольку на их поверхности присутствует соответствующий маркер, а также адгезивные молекулы семейства интегринов. За счет адгезивных молекул такие Т-лимфоци-ты прикрепляются к соответствующему рецептору на клетке и проникают из капилляров в ткань мозга. Установлено, что этот процесс зависит от активации Т-клетки, но не от ее специфично­сти, т. е., гематоэнцефалический барьер может преодолеть любая ак­тивированная клетка и совсем не обязательно при этом, чтобы такая Т-клетка была специфична по отношению к основному белку миели­на. Известно, что миелиновая оболочка имеет несколько так называе­мых энцефалитогенных антигенов, иммунный ответ к которым может быть причиной развития демиелинизации. Самым главным антигеном, причинная роль которого доказана в развитии рассеянного является основный белок миелина (ОБМ), на долю которого приходит­ся от 10 до 30% белков миелина. Этот белок играет важную роль в организации, сборке и поддержании целостности миелина; от него за­висит степень миелинизации, толщина миелина и его стабилизация.

Известно, что этот белок обладает высокой энцефалитогенной актив­ностью за счет наличия в молекуле белка нескольких антигенных де­терминант, расположенных в разных регионах аминокислотных ос­татков (44-89, 90—116, 117—170, 85-99 и др.).

Если среди тех Т-лимфоцитов, которые проникли через гемато-эн-цефалический барьер, есть Т-хелперы (CD4+ клетки), специфические по отношению к антигенам центральной нервной системы, в частно­сти, к ОБМ, они реактивируются in situ под влиянием антигенов мие­лина, которые в виде пептидов презентируются им молекулами класса II антигенпредсталяющих клеток, имеющихся на территории

центральной нервной системы (макрофаги, микроглия и, возможно,

астроциты). Это приводит к второй волне воспалительных признаков заболевания. На этом этапе важную роль в развитии воспаления игра­ют провоспалительные цитокины и хемокины (см. соответствующий раздел). Цитотоксические Т-лимфоциты, ■ специфические по отноше­нию к миелиновым антигенам, сами по себе, без участия лейкоцитов, неспособны вызвать развитие экспериментального аллергического энцефаломиелита. Кроме того, важную роль в иммунопатогенезе де-миелинизирующих заболеваний играют также аутоантитела, которые проникают в мозг за счет усиления проницаемости эндотелия.

В последние годы наиболее популярными теориями, объясняющи­ми срыв толерантности, приводящей к развитию рассеянного множе­ственного склероза, являются теории молекулярной мимикрии и ак­тивации аутореактивных Т- и В-лимфоцитов под влиянием суперан­тигенов (см. соответствующий раздел). Как уже упоминалось, несмотря

на индукцию иммунной толерантности, в организме в норме присут­ствуют аутореактивные Т- и В-лимфоциты. Они могут быть активи­рованы под влиянием как неспецифического аутоантигена, так и не­специфических стимулов, сохраняя при этом свою специфическую ауто-реактивную направленность. Такие активированные Т-лимфоциты

приобретают фенотип клеток памяти и подвергаются клональной эк­спансии, т. е. пролиферируют и увеличиваются в количестве, способ­ном вызвать развитие аутоиммунного ответа. В эксперименте показа­но, что в начальной фазе развития демиелинизирующего процесса толь­ко такие активированные аутореактивные лимфоциты мигрируют через эндотелиальные клетки интактного гистогематического барьера.

Исследования последних лет показали, что пептиды различных ин­фекционных возбудителей обладают гомологией (подобием, молеку­лярной мимикрией) с иммунодоминантным эпитопом ОБМ, располо­женным в регионе 85—99 аминокислотной последовательности. Такое сходство позволяет микробным пептидам активировать аутореактив-ные Т-лимфоциты. Достоверно чаще это встречается в том случае, когда в Н1А-фенотипе присутствует антиген БЯ2. Установлено, что у Н1А-Бг12-положительных индивидуумов аутореактивные к ОБМ Т-лимфо-циты могут активироваться следующими микробными пептидами: а) из ДНК-полимеразы вируса Эпштейна — Барра; б) из гемагглютинина ви­руса гриппа типа А; в) из ДНК-полимеразы вируса герпеса простого.

Исходя из этого понятно, почему рассеянный множественный скле­роз часто развивается после заболеваний, которые вызываются пере­численными выше вирусами. У индивидов, несущих иные ИЬА-анти-гены, например НЬА-ОСЛ, аутореактивные Т-лимфоциты активиру­ются иными микробными пептидами. Все это подтверждает важную роль инфекции в срыве толерантности и укладывается в современные представления о важности молекул главного комплекса гистосовме-стимости в развитии иммунного ответа вообще и аутоиммунитета, в частности. Известно, что до 40% новых случаев ■ рассеянного множе­ственного склероза развивается после вирусных заболеваний.

Имеются также данные о том, что CD3-cTpyKTypa Т-клеточного антигенраспознающего рецептора имеет сходство с определенным участком молекулы ОБМ. При образовании антител к ОБМ после­дние, связываясь с СЛЭЗ-структурой, активируют Т-лимфоциты, кото­рые в свою очередь лизируют ОБМ-содержащие структуры и повреж­дают мозговую ткань.

Клиника. Развитие заболевания, как правило, связывают с перене­сенными инфекциями, поствакцинальными аллергическими реакция­ми, травмами, психоэмоциональным напряжением; иногда оно возни­кает без видимой причины. Характерными симптомами заболевания являются: неврит зрительного нерва, ретробульбарный неврит, скан­дированная речь и нарушения моторики, тремор, нистагм, отсутствие или ослабление рефлексов передней брюшной стенки, парестезии, преж­де всего в области дистальных отделов конечностей, нарушения моче­испускания. Довольно часто указанные симптомы сочетаются с нару­шениями

Заболевание отличается ремиттирующим течением. Периоды обо­стрения длятся от нескольких часов до нескольких недель и появляют­ся с интервалами от нескольких недель до нескольких лет. С каждым

новым обострением заболевания необратимые изменения в централь­ной нервной системе нарастают.

Морфологически для рассеянного множественного склероза харак­терно образование достаточно плотных очагов демиелинизации — бля­шек, иногда размером до нескольких сантиметров. Как правило, оча­ги демиелинизации выявляются по периферии желудочков мозга, в суб­кортикальной зоне белого вещества, мозжечке, в шейных и поясничных сегментах спинного мозга. Обычно периферическая нервная система не страдает. В свежих случаях периваскулярно отмечается наличие ха­рактерной воспалительной инфильтрации лимфоцитами, плазматиче­скими и микроглиальными клетками.

Иммуно-лабораторные признаки. У больных рассеянным склерозом обнаружены следующие нарушения иммунного статуса:

1.  Повышение функции Т-хелперов (С04+клетки);

2.  Снижение функции Т-супрессоров (С08+клетки);

3.  Изменение иммунорегуляторного индекса;

4.  Снижение функции ЕК-клеток;

5.  Усиление продукции альфа-ФНО, ИЛ-2 и гамма-ИНФ;

6. Повышение титра антител к ОБМ, различным вирусам — кори,
краснухи, простого герпеса и др.;

7.  Увеличение уровня циркулирующих иммунных комплексов;

8.  Появление лимфоцитов, сенсибилизированных к ОБМ.

Установлена роль иммуногенетических факторов в развитии рас-
сеянного множественного склероза. Показана ассоциация между пред-
расположенностью к заболеванию и наличием в НЬА-фенотипе анти-
генов
ВК2, БО^М и БОШ. Ремиттирующее течение ассоциируется с
наличием в НЬА-фенотипе антигенов АЗ, В7 и
ВК2, а прогрессирую-
щее -
А1, В8 и Б ЯЗ. Участие НЬА-ВЯ антигенов в патогенезе рассе-
янного множественного склероза объясняют их способностью связы-
вать и                                   для распознавания энцефалитогенные эпитопы
основного белка миелина (в частности,                                 между амино-
кислотными последовательностями). Большой вклад в понимание им-
мунных механизмов развития рассеянного склероза вообще и роли
ИЬЛ-фактора в частности, внесли работы Л. И. Соколовой.

Лечение. Ведущая роль в лечении рассеянного склероза в последние
годы отводится иммунотропным препаратам. Из них наиболее широ-
ко применяются
кортикостероидыПри обострении демиелинизирую-
щего процесса рекомендуют назначать высокие дозы кортикостерои-
дов: по                    преднизолона на 1 кг массы тела в сутки внутривенно.

Другие авторы отдают предпочтение терапии метилпреднизолоном.
При такой терапии обычно через                           дней наступает положитель-

ный эффект у 50—85% больных (Л. И. Соколова).

После этого рекомендуют переходить на, прием преднизолона

внутрь с учетом биологических ритмов. В отношении необходимых

дозировок кортикостероидов единого мнения нет. Одни авторы отда­ют предпочтение альтернирующей схеме назначения преднизолона в лимитированных дозах (1—1,5 м/кг массы тела; 60—80 мг в сутки), другие — в высоких, третьи предлагают определять индивидуальную дозу в зависимости от клинических проявлений и результатов допол­нительных исследований.

Несмотря на многолетнее и обоснованное использование кортико-стероидных препаратов при рассеянном множественном склерозе, по разным причинам они остаются средствами выбора, уступая порой цитостатикам или эфферентным методам лечения. В связи с избыточ­ным накоплением в крови больных рассеянным склерозом продуктов распада миелиновой оболочки, циркулирующих иммунных комплек­сов и аутоантител в последние годы достаточно широко используют­ся эфферентные методы лечения. Они обеспечивают неспецифическую

коррекцию иммунологических нарушений, способствуют улучшению

показателей Т-системы иммунитета и элиминации ЦИК, уменьшению

кортизолрезистентной популяции лимфоцитов. При рассеянном мно­жественном склерозе применяются различные варианты, в частности, гемосорбция, плазмаферез, гипербарическая оксигенация.

Проведение гемосорбции на гранулированных сорбентах и энте-

росорбции гранулированными углями у больных с демиелинизиру-ющими заболеваниями приводило к улучшению в неврологическом статусе, урежению рецидивов заболевания, повышению количества

функционально активных Т-лимфоцитов и уменьшению числа В-лим-

фоцитов, снижению уровня холестерина. Наибольшая эффективность

была отмечена в стадии обострения заболевания.

Достаточно широкое применение получили иммуностимуляторы, влияющие на различные звенья иммунной системы. Из них обычно используют иммунотропные препараты центральной регуляции имму­нитета—препараты тимуса, костного мозга: тактивин,тималин,

миелопид. Однако в работах, посвященных изучению эффективно­сти указанных препаратов при рассеянном склерозе, отсутствовали надлежащие контроли для достоверных выводов.

В последние годы большое внимание уделяется изучению примене­ния в лечении больных рассеянным множественным склерозом препа­ратов интерферона с учетом их иммуномодулирующего и противови­русного действия. Первые сообщения свидетельствовали о неудачном применении гамма-интерферона, приведшем к обострению заболева­ния. Хотя интерферон плохо проникает через неповрежденный гема-тоэнцефалический барьер, его внутривенное введение больным рассе­янным множественным склерозом активировало целый каскад имму­нологических реакций и привело к активации аутоиммунного ответа

на миелин в центральной нервной системе, т. е. спровоцировало обо­стрение заболевания.

Наряду с отказом от применения гамма-интерферона, в последние годы появились работы об эффективности использования при этом заболевании альфа-интерферона и, особенно, бета-интерферо­на. Считают, что как иммуномодулятор, бета-интерферон снижает

активность Т-клеток, уменьшает экспрессию HLA-молекул, частично восстанавливает супрессорную функцию у больных рассеянным скле­розом и подавляет выработку токсичных для олигодендроцитов лим-

фотоксина, фактора некроза опухолей и гамма-интерферона. Вместе с тем, появились сообщения о том, что бета-интерферон не оказывает

влияния на образование цитокинов после длительного его примене­ния (возможно из-за его нейтрализации продуцирующимися против него антителами). Клинический эффект применения бета-интерферо­на заключается в уменьшении числа и выраженности обострений, а также в замедлении прогрессирования заболевания. Однако, этот пре­парат показан, в основном, больным с негрубыми нарушениями не­врологических функций при ремиттирующем течении.

В последние годы понимание тонких механизмов передачи инфор­мации об антигене с помощью специфических пептидов, локализую­щихся в пептидсвязывающихся бороздках молекул главного комплек­са гистосовместимости (см. соответствующий раздел), привели к раз­витию нового направления в иммунофармакологии. Оно основано на

получении с помощью высоких технологий искусственных пептидов, которые во многом повторяют по своему аминокислотному составу пептиды естественные, с последующим применением полученных ис­кусственных пептидов в качестве препаратов для специфической им­мунотерапии. В этом направлении в недалеком будущем ожидается

большой прогресс, особенно в лечении аутоиммунных заболеваний.

По мнению ученых с помощью таких препаратов появляется надежда на излечение многих заболеваний, в основе которых лежит органо-

специфический аутоиммунный процесс.

Первым из числа таких препаратов был кополимер 1 (копаксон, гла-

тирамерацетат), который представляет собой стерильную лиофилизи-

рованную смесь синтетических полипептидов, состоящих из 4 амино­кислот, представленных в разных пропорциях и случайной последо­вательности: L-глютаминовая кислота, L-аланин, L-тирозин и L-лизин. Этот синтетический полипептид был получен в начале 70-х годов как аналог основного белка миелина для создания экспериментального аллергического энцефалита. Однако вскоре было выявлено, что копо-лимер-1 не вызывал экспериментальный аллергический энцефалит ни при каких условиях, а наоборот ингибировал и даже предупреждал его развитие. Как выяснилось, кополимер-1 был синтезирован таким образом, что по своим иммунохимическим свойствам он был похож на доминантный пептид основного белка миелина — главный энце-

фалитогенный аутоантиген, включающий иммунный механизм разви­тия рассеянного склероза.

По мнению исследователей, кополимер-1 осуществляет свое дей­ствие, функционируя как специфический иммуномодулятор непосред­ственно в очаге поражения. Этот препарат, будучи пептидом, сход­ным с нативным пептидом основного белка миелина, за счет конку­ренции связывается с молекулами гистосовместимости класса II на антигенпрезентирующих клетках. Последующая презентация такого пептида Т-лимфоцитам приводит к подавлению пролиферации Т-лим-фоцитов хелперов 1 типа и снижению продукции провоспалительных цитокинов. Кроме того, введение кополимера-1 приводит к усилению

функции Т-лимфоцитов хелперов 2-го типа. Пройдя через гемато-эн-

цефалический барьер и реактивируясь под влиянием основного белка миелина, Т-хелперы 2-го типа продуцируют антивоспалительные ци-токины, что ведет к супрессии цитотокеических Т-лимфоцитов, сенси­билизированных к основному белку миелина, а также к другим мие­линовым энцефалитогенным антигенам. Все это в конечном итоге спо­собствует прерыванию процесса демиелинизации. Таким образом, су­щественным отличием действия кополимера-1 является его миелинс-пецифическая направленность без выраженного влияния на общий

иммунный ответ.

За последние годы изучено (в том числе с помощью двойнъгх сле­пых плацебо-контролируемых исследований) влияние копаксона (ко-

полимера-1) на динамику заболевания у больных с ремитирующим и

прогрессирующим течением рассеянного множественного склероза, показано уменьшение выраженности обострений, замедление прогрес-сирования процесса и инвалидизации пациентов, Наиболее целесооб­разным рекомендовано применение этого препарата на ранних стади­ях реммитирующего течения рассеянного множественного склероза.

Важно помнить, что первые существенные субъективные и объек­тивные показатели эффективности лечения копаксоном чаще всего регистрируются к       месяцам лечения.

В последние годы предприняты попытки использования копаксо-на per os. Результаты первой фазы клинических испытаний показали

эффективность такого способа введения препарата.

Раскрутка сайта - регистрация в каталогах PageRank Checking Icon Яндекс цитирования